METASTASE SEL TUMOR GANAS (KANKER)

Sel-sel tumor ganas dapat lepas dari gerombolan tumor induknya menyebar ke berbagai organ menimbulkan kanker sekunder atau anak sebar atau metastase. Dalam keadaan normal, hanya sel-sel tertentu saja yang dapat bergerak sendiri seperti leukosit, makrofag, dan lainnya. Tetapi pada tumor ganas, sel-sel dapat bergerak sendiri seperti amoeba dan lepas dari gerombolan sel-sel tumor induknya, masuk di antara sel-sel normal di sekitarnya. Hal ini menimbulkan metastase atau anak sebar di kelenjar limfe atau di organ lainnya. Penyebaran itu dapat melalui berbagai jalan, seperti :

• Limfogen
Sel-sel kanker dapat menginvasi prmbuluh limfe dan ikut masuk ke dalam aliran pembuluh limfe dan tumbuh di situ sebagai anak sebar.

• Hematogen
Sel-sel kanker menginvasi pembuluh darah (angioinvasi) dan ikut aliran darah ke organ-organ yang letaknya jauh dan tumbuh di situ berupa nodus atau tumor sekunder.

• Transluminal
Sel kanker dapat lepas dari tumor induknya dan ikut aliran makanan, urine, atau aliran lainnya ke arah distal dan pada satu tempat tersangkut dan tumbuh di bagian distal menjadi anak sebar.

• Transcelomik
Misalnya pada kanker lambung, setelah menginvasi serosa, sel kanker dapat lepas dari lambung dan menyebar melalui rongga peritoneum. Pada suatu tempat, sel kanker itu tersangkut dan tumbuh menjadi anak-anak sebar, misalnya di ovarium atau rongga pelvis misalnya.

• Iatrogen
Sel-sel kanker dapat lepas dari tumor induknya karena manipulasi, seperti karena dipijat, dioperasi, atau karena trauma, lalu menyebar lokal atau masuk ke aliran limfe atau darah dan ikut aliran limfe atau darah kemudian menimbulkan anak sebar lokal pada lokasi tersebut, regional di kelenjar limfe yang berdekatan atau di organ-organ yang letaknya jauh.

Penyebaran kanker dapat timbul dimana-mana dalam organ tubuh, termasuk kelenjar limfe di luar kelenjar limfe regional. Penyebaran jauh itu umumnya secara hematogen. Penyebaran dapat soliter (hanya satu saja), tetapi umumnya multipel pada satu atau beberapa organ. Penyebaran ke organ-organ umumnya berbentuk nodus atau tumor dan menimbulkan destruksi jaringan atau gangguan fungsi organ yang bersangkutan. Penyebaran ke organ vital (paru, hati, ginjal, otak, dsb) umumnya penderita lebih cepat meninggal daripada ke organ non vital (kulit, tulang, sumsum, kelenjar limfe di luar regional, dsb).

PROSES PENYEBARAN
Proses penyebaran (metastase) terjadi karena ada interaksi antara sel kanker dengan sel tubuh normal penderita. Sel-sel tubuh mempunyai daya tahan, baik mekanis, maupun immunologis, sedang sel kanker mempunyai daya untuk mengadakan invasi, imobilisasi, dan metastasis.
Pada proses metastasis, sel kanker menginvasi dan masuk ke dalam pembuluh darah dan akan :

1. Terhenti pada suatu tempat dan menempel pada endothel pembuluh darah
Sel kanker yang masuk sirkulasi dapat sendirian atau bergerombol dengan bekuan darah membentuk emboli. Tidak semua sel kanker yang masuk sirkulasi dapat tumbuh menjadi metastasis. Sebagian besar akan mati dan yang tahan hidup pada suatu tempat pada endothel kapiler dalam organ akan melekat dengan bantuan glikoprotein, seperti fibronektin, laminin dan reseptor membran sel penderita. Berhasil atau tidaknya sel kanker melekat dan tumbuh di situ tergantung pada keadaan organ di tempat itu, apakah sesuai atau tidak.

2. Sel kanker merusak membran basal dan matriks pembuluh darah
Setelah melekat pada endothel membran basal, sel kanker itu mengeluarkan enzim, seperti protease, collaginase, cathepsin yang dapat merusak membran basal sehingga sel kanker dapat keluar dari pembuluh darah.

3. Sel kanker migrasi ke jaringan extravaskuler
Sel kanker dengan gerakan amoeboid masuk ke jaringan ekstravaskuler dan tumbuh di situ membentuk koloni-koloni sel. Arah gerakan dipengaruhi oleh faktor kemotaksis yang dapat berasal dari serom, organ parenkim, atau membran basal yang mempengaruhi lokasi metastase.

4. Sel kanker merangsang pertumbuhan pembuluh darah baru
Untuk dapat tumbuh, perlu ada pasokan darah yang hanya dicukupi dengan angiogensesis, yaitu pembentukan pembuluh darah baru, dan neovaskularisasi.

Peranan Matrix Metaloproteinases (MMPs) pada Metastasis
Jaringan tubuh tersusun dari berbagai sel yang dikelilingin oleh matriks ektra seluler yang terdiri dari protein fibrin (kolagen dan elastin), protein adesif (fibronektin dan laminin), serta gel proteoglikan dari hialuronan. Matriks ekstraseluler berfungsi mendukung motilitas sel dalam jaringan ikat, mengatur proliferasi sel, bentuk dan fungsi sedemikian rupa sehingga nutrisi dan bahan-bahan kimia dapat berdisfungsi dengan bebas.
Matriks ekstraseluler adalah merupakan rangkaian protein dan proteglikan yang mendukung struktur dan fungsi regulator pada jaringan. Matriks adalah merupakan homeostasis dinamik yang dipertahankan melalui degradasi konstan dan resintesis komponen matriks serta remondeling dari komponen matriks selama beberapa proses fisiologis. Beberapa komponen matriks ekstraseluler dan membran basal menggunakan segulasi negatif dari sel matriks, khususnya migrasi seluler dan proliferasi. Membran basal berperan sebagai filter makromolukel dan sebagai pertahanan fisik terhadap migrasi sel. Remodeling matriks yang tidak sesuai kadang terjadi selama perkembangan. Berbagai kelainan patologis dapat mengubah keseimbangan sehingga terjadi invasi tumor dan metastasis.
Kemampuan sel kanker melakukan invasi dan metastasis adalah karena dihasilkannya Matriks Metalloproteinases (MMPs) oleh sel kanker. Selain itu juga karena adanya pengaruh sel-sel stromal dari sekitarnya. MMPs adalah kelompok enzim yang mendegradasi kompenen matriks ekstraseluler, mempunyai peran yang sangat penting dalam proses normal dan patologis dimana terjadi remodeling matriks ekstraselular. Pada sel kanker terjadi perubahan fase mobilitas sel, pada fase migratoris, sel normal dapat berkembang menjadi remodeling atau perbaikan sel. Hal ini dipengaruhi oleh MMPs. Dan perlu diperhatikan bahwa pada jaringan tumor sering dijumpai adanya overekspresi dari MMPs.
MMps adalah adalah family dari AN 2+-dependent endopeptidases yang mengandung zinc, disekresi oleh berbagai tipe sel yang secara kolektif memiliki potensi untuk degradasi selutuh protein dan komponen proteoglikan dari matriks ektraseluler dan membran basal. MMPs mempunyai karakteristik :

1. Mampu menghidrolisa protein atau komponen proteoglikan dari matriks ekstraseluler


2. Mengandung Zn2+ dan Ca2+ yang diperlukan pada proses katalik


3. Tersekresi atau terdapat dalam membran sel sebagai bentuk laten yang dapat teraktivasi


4. Dapat dihambat oleh inhibitor MMps endogen yaitu Tissue Inhibitor of Metalloproteinases (TIMPs). Regulasi aktivitas MMPs terjadi pada berbagai tingkatan, termasuk didalamnya adalah modulasi ekspresi gen MMPs, aktivasi ekstraseluler dari proenzim, penghambatan dan aktivasi dalam kaitannya dengan TIMPs. TIMPs dapat mempengaruhi berbagai proses yang diperantarai MMP seperti prosesing sitokin, degradasi faktor pertumbuhan untuk ikatan protein, dan faktor pertumbuhan untuk pelepasan ikatan membran basal. Saat ini telah dapat dideteksi sebanyak empat kelompok TIMPs yaitu TIMps-1, TIMPs-2,TIMPs-3, TIMps-4. Semua anggota kelompok tersebut dapat dideteksi pada sebagian besar jaringan dan cairan tubuh manusia, kecuali TIMPS-3 dalam bentuk solubel.


5. Aktivas MMPs diseimbangkan oleh TIMPs, secara bersama-sama keduanya mengatur interaksi antara sel dengan matriks pada berbagai proses fisiologis. Adanya gangguan pada keseimbangan interaksi ini akan mengakibatkan disfungsi seluler dan jejas sel.

Berdasarkan substratnya MMPs dapat diklasifikasikan menjadi 4 kelompok utama yaitu kalogenade, stromelisin, gelatinase, tipe membran. Peran MMP juga tidak hanya dalam meningkatkan perkembangan kanker melalui pembuangan barier matriks ekstraseluler tetapi juga modulasi sinyal yang mempengaruhi transformasi seluler dan pertumbuhan tumor.
Laminin-5 (Ln-5) adalah glikoprotein heterotrimetik bagian dari struktur hemidesmosom pada membran basal dan epitel permukaan yang berkaitan dengan jaringan ikat pendukungnya. Sel epithelial mendesposisikan Ln-5 selama migran, dimana MMP-2dan MMP-3 memecah rantai Gama 2 Ln-5 yang menginduksi migrasi sel. Ln-5 adalah komponen utama dari filamen pada kompleks hemidesmosom dengan fungsi penting membran dasar dalam adesi sel, migrasi, proliferasi, penyembuhan luka, homeostasis kulit dan perkembangan. Selain itu peranan integrin sebagai reseptor juga memiliki arti penting pada proses migrasi sel kanker.
Beberapa MMP adalah MMP-2 dan-14 yang dapat memecah rantai Gama 2 Ln-5 dan menginduksi migrasi sel. MMP memiliki potensi dalam menginduksi invasi sel tumor melalui pemecahan rantai Gama2 Ln-5, biasanya neoekspresif pada area invasif tumor dan terseposit oleh sel migrasi. Pada jaringan tumor, terjadi overekspersi beberapa MMP. Mekanisme yang mendasarinyapun bervariasi.
Metastasis terjadi oleh karena sel epitel bermigrasi. Migrasi sel epitel adalah suatu proses yang dinamis dan kompleks yang memainkan peranan yang sangat penting dalam proses perkembangan, regenerasi dan perbaikan dari berbagai jaringan dan organ tubuh. Migrasi sel epitel sangat essensial untuk berbagai proses fisiologis dan patologis. Migrasi maligna dari sel tumor melibatkan mekanisme molekuler yang serupa dengan pada migrasifisiologis. Perubahan perilaku sel adalah sebagai akibat perubahan dari sinyal molekul dan perbedaan kemampuan dari sel tumor dalam merespon sinyal. Invasi sel tumor adalah merupakan model umum yang paling sering digunakan dalam mempelajari mekanisme migrasi melibatkan proses ikatan antara reseptor dengan ligan dan interaksi antara protein-protein oleh enzim membran basal. Dari penjelasan di atas, dapat diambil hipotesa bahwa kemampuan sel kanker melakukan invasi dan metastasis adalah karena dihasilkannya MMPs oleh sel kanker yang dapat menyebabkan kerusakan pada komponen dan struktur matriks ekstra seluler dan membran basalis. MMPs dapat memecah rantai Gama2 Ln-5 dan menginduksi migrasi sel. Selain itu peranan integrin sebagai reseptor juga memiliki arti penting pada proses migrasi sel kanker. Dimana kemampuan MMPs dalam menginduksi metastasis sel kanker sebagian dapat dihambat dengan bloking reseptor integrin 5 da v dengan antibodi spesifik.
Jalur penyebaran sel kanker tidak hanya bisa melalui pembeluh darah, mengingat MMP turut berperan dalam angiogenesis, maka berperan juga dalam metastasis melalui pembentukan pembuluh darah baru, tetapi bisa juga melalui pembuluh limfe. Migrasi sel epitel adalah suatu proses yang dinamis dan kompleks yang memainkan peranan yang sangat penting dalam proses perkembangan, regenerasi dan perbaikan dari berbagai jaringan dan organ tubuh. Mekanisme molekuler dari migrasi sel epitel pada proses patologis seperti defek perkembangan, ulser kronik atau tumor epithelial pada dasarnya sama dengan pada proses fisiologis. Adanya suatu penyimpanan pada aktivitas MMPs menyebabkan kondisi destruktif patologis seperti pada kanker dan penyakit kronis serta proses inflamasi.

Proses Angiogenesis
Sel-sel tumbuh dan berkembang biak memerlukan pasokan darah. Bila pasokan darah tidak mencukupi, pertumbuhan sel akan terganggu, karena perfusi tidak mencukupi. Untuk dapat tetap hidup, sel kanker dapat memproduksi angiotropin yang merangsang angiogenesis, yaitu pembentukan pembuluh darah baru ke arah tumor. Invasi sel kanker ke dalam pembuluh darah dapat terjadi saat pembentukan pembuluh darah baru itu. Prosesnya demikian :

1. Sel endothel pembuluh darah dirangsang untuk mengadakan proliferasi dan mengadakan lisis membran basal dan matriks pembuluh darah. Ada beberapa protein yang dapat merangsang angiogenesis seperti : FGF (fibroblast growth factor), UPA (urokinase type plasmin activator), TGFβ-1 (transforming growth factor β-1), TIMP-2, dan sebagainya. Ada pula protein yang menghambat angiogenesis seperti TIMP, PAI (plasmin activator inhibitor), collagenase type IV, inhibitor serine proteinase


2. Untuk dapat menghancurkan matriks pembuluh darah, sel endothel mengeluarkan enzim kolagenase type IV, TIMP-2, dan serine proteinase. Adanya inhibitor ini, akan mengahambat pertumbuhan endothel ke stroma ekstravaskuler./li>
   
3. Setelah terjadi lisis matriks pembuluh darah, sel-sel endothel mengadakan migrasi ke jaringan stroma perivaskuler, membentuk tunas pembuluh darah baru.


4. Tunas itu kemudian tumbuh membentuk mikrovaskuler tubulus dan loop pembuluh darah, sehingga darah dapat mengalir ke dalam tumor.

Daftar Pustaka
Sukardja, I Dewa Gede. 2000. Onkologi Klinik Edisi 2. Surabaya: Airlangga University Press
http://www.pdgi-online.com/v2/index.php?option=com_content&task=view&id=726&Itemid=1&limit=1&limitstart=2